阿扎胞苷美國(guó)遭遇勁敵 出征歐洲市場(chǎng)

   美國(guó)Pharmion制藥公司的阿扎胞苷作為*只骨髓增生異常綜合征（MDS）治療藥物，近日向歐洲藥品管理局提交了上市申請(qǐng)。之前，該藥在美國(guó)上市后即受到了來(lái)那度胺、地西他濱等新藥的夾擊，這預(yù)示著其在骨髓增生異常綜合征市場(chǎng)上將面臨不小壓力
                                　　
    Celgene公司在2007年11月宣布，以29億美元收購(gòu)了堪稱惡性血液病治療藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域主力軍的Pharmion公司。通過(guò)收購(gòu)，Celgene公司將阿扎胞苷收入囊中，再加上其自主開(kāi)發(fā)的來(lái)那度胺，從而樹(shù)立了其在血液病治療領(lǐng)域不可撼動(dòng)的地位。而強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)姻的結(jié)果，將使阿扎胞苷獲得更多的助力去開(kāi)拓和占據(jù)歐洲市場(chǎng)，也必然會(huì)提升其對(duì)抗其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的能力。 
  近日，位于美國(guó)科羅拉多州的Pharmion制藥公司向歐洲藥品管理局（EMEA）提交了其產(chǎn)品阿扎胞苷（azacitidine，Vidaza）的上市申請(qǐng)，用于對(duì)高危骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行治療。該產(chǎn)品一旦獲批，將成為在歐盟批準(zhǔn)上市的*只骨髓增生異常綜合征治療藥物。
                                　　
    然而，業(yè)內(nèi)人士對(duì)此并不樂(lè)觀：即便該藥能順利得到批準(zhǔn)，先入為主地獲得市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，但在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手步步進(jìn)逼、在研藥物后生可畏的雙面夾擊之下，阿扎胞苷依然面臨著不小的市場(chǎng)壓力。因此，它必須在上市后的短時(shí)間內(nèi)迅速被臨床醫(yī)師和患者所接受，并擁有穩(wěn)固的市場(chǎng)地位，才能在未來(lái)將其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的威脅和沖擊降至zui低。
                                　　 
    MDS的市場(chǎng)空間
                                　　 
    骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組以造血干細(xì)胞克隆性異常為特征的疾病，會(huì)導(dǎo)致造血功能衰竭，并有進(jìn)展為急性髓細(xì)胞樣白血病（AML）的高危險(xiǎn)性。該病分為5種類型，即難治性貧血（RA）、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-轉(zhuǎn)變型（RAEB-T）及慢性粒-單核細(xì)胞白血病（CMML）。
                                　　
    骨髓增生異常綜合征可由治療其它疾病的藥物或放射治療所致，也可由未知病因所引起，主要表現(xiàn)為外周血全血細(xì)胞減少，骨髓細(xì)胞增生，成熟和幼稚細(xì)胞有形態(tài)異常即病態(tài)造血。部分患者在經(jīng)歷一定時(shí)期的骨髓增生異常綜合征后轉(zhuǎn)化成為急性白血病；部分因感染、出血或其他原因死亡，但病程中始終不轉(zhuǎn)化為急性白血病。該病多數(shù)起病隱襲，以中老年男性多見(jiàn)，而且約70%的病例為50歲以上的人士。
                                　　
    在歐美，骨髓增生異常綜合征的發(fā)病率每年為十萬(wàn)分之四，為急性髓細(xì)胞樣白血病發(fā)病率的2倍，在70歲以上的老年人群中，則該發(fā)病率可達(dá)到十萬(wàn)分之二十。而在我國(guó)，由于平均壽命的延長(zhǎng)以及人口的老齡化，該疾病的發(fā)病率有增長(zhǎng)的趨勢(shì)。通常，對(duì)低危骨髓增生異常綜合征患者使用支持療法控制疾病的進(jìn)程，而對(duì)于高危患者來(lái)說(shuō)，由于預(yù)后不良，因此，需要使用有效的藥物或療法進(jìn)行治療。
                                　　 
    美國(guó)遭遇勁敵
                                　　 
    阿扎胞苷為一種低甲基化的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DMTI）藥物，由美國(guó)Pharmion制藥公司研制開(kāi)發(fā)。2004年5月，Pharmion制藥公司的阿扎胞苷獲得了美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于對(duì)骨髓增生異常綜合征的所有亞型的治療，從而成為該領(lǐng)域*只上市的治療藥物。
                                　　
    然而，阿扎胞苷的日子并沒(méi)有風(fēng)光多久。次年12月，美國(guó)Celgene公司的來(lái)那度胺（lenalidomide，Revlimid）也獲得了FDA的批準(zhǔn)，于是，阿扎胞苷在市場(chǎng)上*的好日子宣告結(jié)束。但由于該產(chǎn)品主要用于骨髓增生異常綜合征zui常見(jiàn)的一種亞型——MDS伴單純del（5q）（即單純性5q-綜合征）的治療，因此，對(duì)于阿扎胞苷來(lái)說(shuō)，盡管面臨競(jìng)爭(zhēng)的壓力，但至少還有喘息的空間。但緊接著，美國(guó)MGI Pharma公司的地西他濱（decitabine，Dacogen）又于2006年5月獲得了上市許可，它的適應(yīng)癥與阿扎胞苷相同，即對(duì)骨髓增生異常綜合征的所有亞型均可進(jìn)行治療。該產(chǎn)品也是一個(gè)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，且同阿扎胞苷一樣，它的治療目標(biāo)主要也是針對(duì)高危的骨髓增生異常綜合征患者。因此，地西他濱上市后無(wú)疑成為了阿扎胞苷的強(qiáng)勁對(duì)手，競(jìng)爭(zhēng)的加劇也使得之前由阿扎胞苷一統(tǒng)天下的骨髓增生異常綜合征市場(chǎng)迅速演變成了三國(guó)鼎立的局面。
                                　　
    據(jù)Pharmion制藥公司公布的數(shù)據(jù)顯示，2007年第3季度，阿扎胞苷的銷售額為4230萬(wàn)美元，與2006年同期的3660萬(wàn)美元相比，增長(zhǎng)了15.6%。然而，該產(chǎn)品在美國(guó)市場(chǎng)上的表現(xiàn)卻不盡如人意——2007年第3季度其銷售額為3330萬(wàn)美元，僅與2006年同期持平，并無(wú)令人欣喜的表現(xiàn)。這表明，在該時(shí)間段內(nèi)，阿扎胞苷的銷售增長(zhǎng)主要來(lái)自于現(xiàn)階段僅能作為特許使用（compassionate-use）進(jìn)行治療的歐洲市場(chǎng)。而在同樣的時(shí)期，地西他濱在美國(guó)市場(chǎng)的銷售表現(xiàn)卻呈現(xiàn)出勢(shì)不可擋的飆升架勢(shì)，在上市后的*個(gè)季度（2006年第3季度），該產(chǎn)品的銷售額為1190萬(wàn)美元，但在2007年第3季度卻以300%的增幅創(chuàng)造了3460萬(wàn)美元的銷售佳績(jī)，從而直接威脅到了阿扎胞苷的*。
                                　　 
    寄望歐洲市場(chǎng)
                                　　 
    面對(duì)虎視眈眈的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，Pharmion制藥公司也在積極尋找其他市場(chǎng)突破口。不久前，公司向歐洲藥品管理局遞交了阿扎胞苷的上市申請(qǐng)，該申請(qǐng)主要基于一系列臨床研究結(jié)果，其中，一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較了阿扎胞苷與傳統(tǒng)的支持療法對(duì)骨髓增生異常綜合征患者的療效，結(jié)果顯示，阿扎胞苷增強(qiáng)了高危骨髓增生異常綜合征患者的存活率。鑒于阿扎胞苷在歐洲市場(chǎng)作為特許使用的出彩表現(xiàn)，加上之前已獲得歐盟批準(zhǔn)的罕用藥地位許可，Pharmion制藥公司對(duì)阿扎胞苷的歐洲市場(chǎng)發(fā)展之路充滿了信心。
                                　　
    如果阿扎胞苷的上市申請(qǐng)能順利獲得批準(zhǔn)，它將成為歐盟市場(chǎng)*只上市的骨髓增生異常綜合征治療藥物，且一旦贏得此市場(chǎng)先機(jī)，將使阿扎胞苷多了一片可盡情發(fā)揮的新空間，從而彌補(bǔ)其在美國(guó)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)缺憾。但是，來(lái)自地西他濱的威脅和陰影仍然揮之不去，而且實(shí)際上，MGI Pharma公司也早將虎視眈眈的目光瞄準(zhǔn)了歐洲市場(chǎng)。早在上市之前，公司就已向歐洲藥品管理局提交了有關(guān)地西他濱的申請(qǐng)材料，后來(lái)由于缺乏部分臨床數(shù)據(jù)而被撤回。但2008年，MGI Pharma計(jì)劃將再次提交地西他濱的注冊(cè)申請(qǐng)。此外，該產(chǎn)品在歐盟的罕用藥地位也獲得了批準(zhǔn)。與此同時(shí)，Celgene公司的來(lái)那度胺也在積極地謀劃歐洲市場(chǎng)的發(fā)展之路。
                                　　 
    在研藥物潛力不小
                                　　 
    除了這些已上市藥物的威脅外，一些正緊鑼密鼓開(kāi)發(fā)的成熟在研藥物也頗具競(jìng)爭(zhēng)潛力。美國(guó)先靈葆雅公司的lonafarnib和ik公司的ezatiostat hydrochloride就是其中的*。 
              
    lonafarnib是一種選擇性的、非肽類、非巰基、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑劑（FPT），由于法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑被認(rèn)為與膀胱、結(jié)腸、胰和肺的癌癥發(fā)展有直接的關(guān)系，因此，一旦開(kāi)發(fā)成功，則該產(chǎn)品的市場(chǎng)前景亦被看好。到目前為止，有關(guān)lonafarnib的研究已處于Ⅲ期臨床研究階段，先靈葆雅預(yù)計(jì)將在2010～2011年提交有關(guān)該品的新藥申請(qǐng)。現(xiàn)階段，一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究用于評(píng)價(jià)lonafarnib的療效，該研究主要針對(duì)200例骨髓增生異常綜合征或慢性粒單核細(xì)胞白血病患者，相關(guān)的研究結(jié)果也即將得以揭曉。
                                　　
    ezatiostat hydrochloride是一種小分子的谷光苷肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）P1-1同工酶抑制劑，主要用于治療中性白細(xì)胞減少、血小板減少和諸如骨髓增生異常綜合征等血液疾病。該產(chǎn)品由美國(guó)ik公司（其前身為Terrapin Technologies公司）研制開(kāi)發(fā)，如今正處于Ⅱ期臨床研究階段。此外值得一提的是，到目前為止，該產(chǎn)品在市場(chǎng)均有許可機(jī)會(huì)。
                                　　 
    鞏固地位是*
                                　　 
    由此可見(jiàn)，隨著競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的步步進(jìn)逼，以及其他在研新藥的潛在威脅，阿扎胞苷在骨髓增生異常綜合征市場(chǎng)面臨著不小的壓力，但這也*不在警示著阿扎胞苷必須搶*入歐洲市場(chǎng)，并憑借此先入為主的優(yōu)勢(shì)迅速進(jìn)行開(kāi)拓和推廣，并占據(jù)穩(wěn)定而堅(jiān)實(shí)的*，才能鞏固自己在市場(chǎng)中的地位，并能在未來(lái)其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手進(jìn)入歐洲市場(chǎng)后，不至于受到太大的沖擊和影響。
                                　　
    此外，值得一提的是，Celgene公司在2007年11月宣布，以29億美元收購(gòu)了堪稱惡性血液病治療藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域主力軍的Pharmion公司。通過(guò)收購(gòu)，Celgene公司將阿扎胞苷收入囊中，再加上其自主開(kāi)發(fā)的來(lái)那度胺，從而樹(shù)立了其在血液病治療領(lǐng)域不可撼動(dòng)的地位。而強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)姻的結(jié)果，將使阿扎胞苷獲得更多的助力去開(kāi)拓和占據(jù)歐洲市場(chǎng)，也必然會(huì)提升其對(duì)抗其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的能力。