新型藥物載體微乳在漁藥制劑中的應用

    摘要：微乳是一種熱力學及動力學穩定的，乳滴小于0.1um的特殊乳劑，可作為脂溶性和水溶性藥物載體，具有穩定性高、增溶作用好、強滲透性、生物利用度高等優點。本文綜述了微乳的形成機理，制備技術及在漁藥制劑中的應用。
　　
    關鍵詞：微乳；漁藥；藥物載體；制備

　　微乳（microemulsion，ME）是一種由水相、油相、乳化劑和助乳化劑組成的外觀為半透明至透明、熱力學穩定且各向同性的油水混合系統。微乳從結構上可分為水包油型（O/W），油包水型（W/O）及雙連續型。它的結構由Schulman于1943年發現，從20世紀70年代起，人們對微乳的微觀結構、形成理論、理化性質等進行了深入的研究，并將之應用于許多領域。由于微乳體系本身所具備的一些性質，漁藥被配制成微乳劑后，較其它劑型的漁藥有許多*性，主要表現為：穩定性好、優良的增溶作用、具有靶向性并能促進向動植物組織內部的滲透等。此外, 微乳劑還具有毒性小、使用安全、方便、藥效高等特點。因而微乳作為藥物載體，越來越受到漁藥研發者的青睞。

　　1．ME形成的機理

　　有關ME形成機理的理論有多種。較為成熟的一種是表面張力理論，認為由于乳化劑和助乳化劑的加入使油水界面張力降低很多甚至達到負值，從而使油水界面目動擴大而形成ME。但這種負的界面張力難以測定，所以它在解釋ME的自動乳化現象時缺乏有力的實證。另一種理論認為，由于加入的助乳化劑，能在油水二相之間進行分配，促進乳化劑在油水界面之間形成穩定的界面膜，并使油水二相界面擴大而形成ME。還有一種膠束理論，認為在乳化劑的溶液中加入助乳化劑，再加入油相，膠束逐漸變大，當達到10—100 nm時便形成微乳液。Mukherjee等利用熱力學方法求算出ME形成的自由能及其相轉變的條件。但是這些理論都不能完整地解釋ME的形成。

　　2．ME制備技術
 
　　2.1ME劑的組分

　　漁藥有效成分、乳化劑和水是漁藥微乳劑的基本組分，根據需要，有時還需加入適量溶劑、助溶劑、穩定劑和增效劑等。一般地，微乳劑對各組分的要求如下：①漁藥主要成分，要求原藥在水中的穩定性要好，而且生物活性要高，是液態，這樣便于配制，貯存也較穩定；②乳化劑，微乳的形成主要依賴于表面活性劑的作用，選擇合適的乳化劑是制備微乳劑的關鍵。③水，微乳劑中水量的多少取決于微乳劑的種類和主要成分含量，一般為18～70%。另外，水質也是影響微乳劑微乳化程度及物理穩定性的要求，水硬度高時，要選擇親水性強的乳化劑，水硬度低時，乳化劑的親油性要大；④其它成分的選擇要根據具體品種的配制需要來決定。

　　2.2ME處方設計的原則 

　　2.2.1HLB（親水親油平衡值） 一般而言，系統HLB值在3～6間易形成W/O型微乳，HLB值在8～18間易形成O/W型微乳。系統HLB值由表面活性劑與助表面活性劑的種類及數量決定。
 
　　2.2.2表面活性劑的選擇 表面活性劑的選擇是確定微乳組分的重要一步，陽離子表面活性劑在pH值3～7范圍內適用，陰離子表面活性劑適用于pH值8以上，非離子型表面活性劑在pH值3～10范圍內均可適用。非離子型表面活性劑一般毒性小、刺激性小，適用于藥物載體的應用。
 
　　2.2.3助表面活性劑的選擇 助表面活性劑的作用是和表面活性劑形成表面界面膜，降低表面活性劑分子之間的排斥力，調節表面活性劑的HLB值。助表面活性劑必須在油相和界面上都達到一定的濃度，對分子鏈要求較短，毒性較小。

　2.2.4油相的選擇 油相分子大小對微乳形成較為重要，油分子鏈過長不能形成微乳。油相對微乳的結構也有較大的影響。

　　2.3制備工藝

　　一般可采用轉相乳化法、乳化法、交替加液乳化法制備微乳。微乳的組成可分為四元體系或三元體系兩類，前者包括乳化劑、輔助乳化劑、油和水；后者則不加輔助乳化劑。相圖是用相律來討論平衡體系中相組成隨溫度、壓力、濃度改變而變化的關系圖。在溫度，壓力不變的情況下，利用滴定法可繪制正三角形微乳相圖。采用相圖是選擇微乳處方的有效方法，通常可在固定某一組分條件下，將四元相圖轉化為三元相圖，找出微乳區域，由此確定合適的配方。確定合適的配方后，將油、水、表面活性劑、輔助劑按比例混合，再攪拌就可制成微乳。如果各組分選擇適當，微乳的制備與各成分的加入順序無關。
 
　　3. ME在漁藥制劑中的應用

　　3.1ME的*性

　　ME劑較之其它類型的漁藥有許多*性，歸納起來主要有以下四點：

　　3.1.1穩定性 漁藥制劑在使用前，一般要經過長時間的貯存。在使用時，要求經過加水稀釋和簡單攪拌后能保持均勻狀態，以便全池潑灑。許多劑型，包括水劑、乳油劑、可濕性粉劑等經過加水稀釋后，形成不穩定的多相體系。與之相反，由于微乳是熱力學穩定體系，微乳漁藥可以長期放置而不發生相分離，加水稀釋后也是均勻穩定的。

　　3.1.2增溶作用 增溶作用是膠團的基本性質之一。增溶不僅能加快漁藥在水體中的溶解速度，而且可以幫助有效成分傳遞穿過蟲體、魚體以及藻類的半透膜，提高藥效。此外，微乳能同時增溶不同脂溶性的藥物。

　　3.1.3強滲透性 微乳有較低的表面張力，容易克服動植物表皮組織帶來的阻力，從而能以較高的滲透速率深入組織內部，提高藥效。目前日益嚴重的孢子蟲病是漁業界一大難題，由于該寄生蟲具有孢囊，常規藥物很難穿透。微乳的出現為漁藥研發者指明了一條有效途徑。

　　3.1.4生物利用度高 藥物分散性好，利于吸收，微乳還對易水解的藥物起到保護作用，具有靶向性，可延長藥物的釋藥時間，從而提高了藥物的生物利用度。

　　3.2ME在消毒劑中的應用

　　目前我國水產消毒劑劑型單一，僅水劑、粉劑、顆粒劑等少數幾種，其科技含量低、穩定性差、療效不顯著。近年來開發了一種納米消毒劑，它是由表面活性物質和助劑構成的單分子層包圍的微乳顆粒，這些小顆粒彼此分離，擁有很大的界面，有利于細菌、病度等有機物發生化學反應，與季銨鹽絡合碘水劑相比較，其水溶性和穩定性大幅度提高，刺激性和腐蝕性則大幅度降低，有效碘含量提高1倍以上，具有強效、緩釋等功能，其殺菌能力大大增強。由于其技術成熟度不高、大眾認知度低等原因，在漁藥市場上還難覓其身影。

　　3.3 ME在外用殺蟲藥中的應用

　　寄生蟲病是漁業病害中一類常見、多發且控制難度較大的疾病，因此，殺蟲藥在防治魚病方面起到注足輕重的作用，占據著水產藥品約1/3的份額，甚至更高。近年來，由于水產品的頻繁流通、寄生蟲的耐藥性加強、養殖戶濫用漁藥等居多因素，導致寄生蟲性病害日益加劇。殺蟲藥要滿足生產的需要，從劑型上實現創新是一條重要途徑。微乳劑具有穩定性高、增溶作用好、強滲透性、生物利用度高等優點，是一種理想的替代劑型。我們于2004年進行了4.5%高氯微乳劑殺蟲藥的研發嘗試，試驗結果顯示該藥毒性小、使用安全、方便、藥效高。