輸液玻瓶、聚丙烯塑瓶瓶塞、非 PVC軟袋用三組件口管產品微粒產生的因素及如何控制的探討

一、我們認為我國目前輸液用包裝分為三種類型（ 1 ）玻璃瓶（ 2 ）聚丙烯塑料瓶（ 3 ）非PVC 軟袋，此三種包裝均離不開瓶塞。原玻瓶塞在應用當中，為避免微粒污染制劑均采用加墊滌綸膜的翻口天然膠塞，目的保證制劑中不產生不溶性微粒，不影響澄清度，保證藥品安全有效。

二、 2004 年的臨近，各輸液制劑生產廠為配合瓶塞丁基化的要求，先后都在試用改進瓶塞包裝，但在改用過程中，都遇到了實質性的問題，zui為嚴重的問題就是微粒控制。我們分析如　　下：

　　玻璃瓶瓶塞、塑料瓶塞均為直接接觸藥物制劑的瓶塞，而軟袋包裝用在口管墊片（瓶塞）只是一種隔離墊封作用。前者對微粒控制要求尤為嚴格，但后者口管采用的半透明塑料材料制成，　　在口管位置仍有部分液體無法檢查出隱蔽微粒物質，影響澄明度， 2002 年上半年歐洲部分國家采用聚碳酸樹脂全透明口管，而且將瓶塞直接與藥物制劑接觸，外加鋁塑蓋。


三、根據以上三種類型裝量的輸液用瓶塞出現微粒的來源如下：

1. 在硫化成型與切片過程中，受生產環境的污染。

2. 生產員工的人為污染（皮屑、毛發、纖維）。

3. 丁基瓶塞本身會產生靜電，吸附力很強，靠一般清洗方法是無法去掉瓶塞表面微粒。

4. 在瓶塞后處理動態中產生的瓶塞與瓶塞間接的摩擦、瓶塞與清洗設備的筒體間接產生的摩擦，在這樣的過程均能漸漸產生微粒，更為嚴重的是在對瓶塞干燥時直接產生的摩擦造成的微粒相當驚人，我們14 年來的體會是清洗越長，越洗越臟，“因為瓶塞本身有靜電吸附作用”。（建議采用免洗待滅菌膠塞）

5. 制劑容器在壓塞后經高壓消毒時瓶塞產生的熱量壓力使瓶子內部及塞內部產生的不可見微粒即瓶塞的滲出物、不溶性微粒污染輸液。

6. 硅油本身的粒徑均在 13-18 微米。

四、控制的方法

1. 配方的合理性。

2. 解決瓶塞微粒應在關鍵工序車間、工段必須空氣凈化，要求實行GMP全面質量管理，抓微粒源頭控制。

3. 瓶塞模具在接觸藥物型腔部位要光滑，使它減輕吸附各種微粒的可能性。

4. 所有工裝器具盡量采用不銹鋼材料制作，生產用的壓縮空氣，必須除油、除水、除塵埃粒子。

5. 因為瓶塞是個彈性體，摩擦后容易產生微粒，所以在瓶塞后處理中盡可能采用靜態清洗、真空脫泡減少摩擦 碰撞。 （亦可采用靜態清洗法，蘭陵有設備工藝）

6. 不可見微粒（淅出物）采取特殊的工藝（高溫、高壓、保壓、抽提）。

7. 輸液廠在使用膠塞前應嚴格按工藝環境不同等級要求打開層層包裝，首先檢查它的澄明度、顆粒數、顆粒徑，如不合格應立即退回瓶塞生產廠處理，盡量避免不確當重復清洗造成污染。

8. 瓶塞在干燥時，應采取特殊的工藝（半靜態干燥，既要保證不沾粘，又要使膠塞不結團）。

9. 盡可能采用大容量小口徑容器，既可減少瓶塞的污染程度，又可降低針刺顆粒與掛珠程度（但要保證高壓時不沖破瓶塞）。

10. 高附加值的制劑采用丁基復膜膠塞。

11. 硅化的等級確定，*采用膠塞后處理設備致使接觸藥液部位不含硅油。