微生物挑戰法密封儀在無菌藥品包裝密封完整性檢測中的應用

摘要

在無菌藥品包裝系統的質量控制中，密封完整性是確保藥品無菌安全的重要指標。微生物挑戰法作為一種通過微生物侵入驗證包裝系統完整性的檢測手段，在制藥行業應用時間較長。2024年國家藥典委員會發布的《9628 無菌藥品包裝系統密封性指導原則（第二次）》中，對侵沒式微生物挑戰法的試驗方法、條件及驗證要求進行了系統性說明。本文結合相關標準要求，對微生物挑戰法密封性檢測的試驗原理、實施流程及關鍵參數進行介紹，并結合三泉中石MFY-HS微生物挑戰法密封儀的應用特點，闡述其在藥品包裝密封性研究中的實際應用價值。

關鍵詞

微生物挑戰法密封儀；包裝密封完整性；無菌藥品包裝系統；9628指導原則；三泉中石MFY-HS

試驗意義

無菌藥品在生產、運輸及儲存過程中需要依賴包裝系統維持其無菌狀態。一旦包裝密封結構存在微小泄漏，外界微生物便可能通過泄漏路徑進入包裝內部，從而影響藥品質量甚至安全性。

在《9628 無菌藥品包裝系統密封性指導原則（第二次）》中，密封完整性檢測被明確為保障無菌藥品質量的重要環節。其中附錄7提出了侵沒式微生物挑戰試驗方法，通過模擬微生物在壓差環境下進入包裝內部的過程，對包裝系統的密封性能進行驗證。該方法能夠直接反映微生物侵入風險，因此在藥品包裝密封性研究與驗證中具有重要意義。

試驗設備

微生物挑戰試驗可采用三泉中石研發的 MFY-HS微生物挑戰法密封儀 完成。該設備可在試驗過程中提供穩定的負壓與正壓環境，用于模擬運輸、儲存等過程中可能出現的壓力變化條件。

MFY-HS可實現抽真空與加壓兩種測試模式，并通過專用固定裝置對試驗樣品進行穩定固定。例如在預灌封注射器試驗中，可固定其可移動部件；在柔性包裝試驗中，可限制包裝膨脹變形，以保持密封結構受力條件的一致性。

試驗依據

微生物挑戰法相關試驗可參考以下標準或技術文件：

• 《9628 無菌藥品包裝系統密封性指導原則（第二次）》

• USP<1207.2>包裝完整性評價

• ASTM D6653 / ASTM D6653M 包裝運輸壓力差模擬試驗方法

這些標準對試驗菌種選擇、培養基使用、壓力條件、試驗時間以及結果判定等方面均提出了技術要求。

試驗原理

微生物挑戰法（侵沒式）是通過將試驗樣品浸沒在含有微生物的培養基中，并在一定的壓力差條件下觀察微生物是否進入包裝內部，從而判斷包裝系統密封性能的一種方法。

在試驗過程中：

1. 將樣品浸入含微生物的培養基中。

2. 通過設備產生真空或正壓，使包裝內外形成壓差。

3. 壓差作用下若包裝存在泄漏通道，培養基中的微生物可能進入包裝內部。

4. 試驗結束后通過培養觀察是否出現微生物生長，從而判定是否發生泄漏。

壓力差的作用不僅能夠模擬運輸過程中的環境變化，還可以幫助排除殘留空氣，使培養基更容易接觸潛在泄漏通道。

適用范圍

侵沒式微生物挑戰法適用于多種藥品及醫療器械包裝結構，例如：

• 輸液軟袋等柔性包裝

• 泡罩包裝

• 預灌封注射器

• 口服固體藥瓶

• 口服液體瓶

• 注射劑瓶

• 塑料瓶與軟管包裝

需要注意的是，包裝材料必須能夠耐受培養基浸泡及試驗壓力條件，且試驗過程中包裝結構不應發生改變。

取樣準備

試驗前需對樣品進行規范準備，主要包括以下步驟：

1. 樣品選擇
   選取具有代表性的完整包裝樣品。

2. 外觀檢查
   確保樣品無明顯破損或外觀缺陷。

3. 樣品固定
   對柔性包裝或具有活動部件的包裝，利用專用固定裝置限制其膨脹或移動。

4. 培養基準備
   根據試驗要求配置含目標微生物的培養基。

5. 設備參數設置
   根據試驗方案設置真空度、壓力值、保持時間等參數。

試驗過程

1. 將試驗樣品安裝在微生物挑戰法密封儀的試驗腔內，并進行固定。

2. 在試驗腔中加入含微生物的培養基，使樣品浸沒。

3. 設置試驗壓力條件，例如負壓或正壓循環。

4. 啟動設備，設備自動完成抽真空、保壓及壓力變化過程。

5. 在設定時間內保持壓差條件，使培養基充分接觸潛在泄漏點。

6. 試驗結束后取出樣品并進行培養觀察。

7. 根據是否出現微生物生長判斷包裝系統是否存在泄漏。

在部分研究中，還可結合統計方法分析不同孔徑下微生物侵入概率，從而評估包裝系統的最大允許泄漏限度。

設備優勢

三泉中石 MFY-HS微生物挑戰法密封儀 在藥品包裝密封性研究中具有以下特點：

• 設備支持正壓與負壓兩種試驗模式

• 具備自動恒壓補氣功能，保證壓力穩定

• 試驗曲線可實時顯示，便于觀察測試過程

• 多配方存儲功能，方便不同試驗條件調用

• 數據自動存儲并具備掉電記憶功能

• 支持RS232接口，可連接實驗室信息管理系統（LIMS）

• 軟件支持在線升級，便于系統維護與功能擴展

• 數據管理符合GMP對可追溯性的要求

結論

微生物挑戰法能夠通過微生物侵入驗證包裝系統密封完整性，是無菌藥品包裝研究中的重要檢測手段。《9628 無菌藥品包裝系統密封性指導原則（第二次）》對該方法的試驗流程及驗證要求進行了詳細規定，為制藥企業開展密封完整性研究提供了技術依據。

在實際應用中，通過三泉中石MFY-HS微生物挑戰法密封儀可實現穩定的壓差環境控制，并配合專用固定裝置滿足不同包裝結構的試驗需求。同時，結合真空衰減法等其他檢測技術開展對比研究，可進一步確定包裝系統的最大允許泄漏限度，為藥品包裝安全性評估提供可靠數據支持。