滴眼液的質控要點

眼用制劑是直接用于眼部發揮治療作用的無菌制劑?？煞譃檠塾靡后w制劑(滴眼劑、洗眼劑、眼內注射溶液等)、眼用半覿宇豢體制劑(眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑等)、眼用固體制劑(眼膜劑、眼丸劑、眼內插入劑等)。眼用液體制劑也可以固態形式包裝，另備溶劑，在臨用前配成溶液或混懸液。

由于眼睛的敏感性和結構的特殊性，眼用制劑雖然是外用制劑，但它的安全性、質量可控性一直為人們所關注。目前，各國對眼用制劑的質量要求基本等同于注射劑的質量要求。

滴眼液是無菌制劑，由于滴眼液包裝材料的限制，一般多采用非終端滅菌的生產工藝。單劑量的滴眼液一般選擇采用吹灌封一體的生產工藝。滴眼液的工藝研究應參考相關滅菌/無菌工藝指導原則來確定生產工藝關鍵步驟和關鍵工藝參數，應根據生產工藝進行管路、濾芯、密封件等直接接觸藥液器件的相容性研究，還需要關注生產鶇奩薜吸緶訪境讞湘牛諢鳀餞ó念碑◇唧資料中應提供詳細的工藝驗證資料，包括無菌驗證資料(除菌過濾系統驗證、無菌工藝模擬試驗驗證、包裝系統密封性驗證、直接接觸藥品的內包材的滅菌方法及滅菌驗證資料、保持時間驗證)，此外，還應對生產環境的控制情況進行說明，以證明藥品的生產過程達到無菌生產要求，確證藥品安全性和質量可控性。

滴眼液的裝量應與參比制劑保持一致，處方中輔料種類和用量通常應與參比制劑一致(95%~105%)，pH調節劑和滲透壓調節劑可與參比制劑不同，但需標注并闡述理由，以證明不影響產品的質量屬性、安全性和有效性(此種情況需進行相應的非臨床試驗或臨床試驗)。

供角膜等外傷治療或手術用的滴眼液，要求絕對無菌，并使用單劑量包裝，此類滴眼液不得加入抑菌劑。多劑量滴眼液一般應加適當抑菌劑，處方的抑菌效力應符合中國藥典抑菌效力檢查法的規定，并確保其可保障產品整個生命用期及使用期的質量要求。

滴眼液的質量屬性包括以下項目:性狀、鑒別、溶液澄清度與顏色、滲透壓摩爾濃度、H、可見異物、不溶性微粒、裝量/裝量、有關物質、對映異構體、抑菌劑含量、抑菌效力、黏度、相對密度、緩沖容量、含量、無菌、滴出量、失水率、滅菌過程中的環氧乙烷殘留、包材相容性及元素雜質。

pH:為保證藥物跚的穩定性和減少刺激性，一般滴眼液的pH值應控制在6.0~8.0范圍內。pH小于5.0或大于9.0會有明顯的刺激性，增加淚液分泌，導致藥物迅速流失，其至損傷角膜。

滲透壓:眼球能適應的滲透壓范圍相當于濃度0.6%~1.5%的氯化鈉溶液，略高于注射液，正常人體血液的滲透壓摩爾濃度范圍為285~310m0smo1/kg。由于淚液有稀釋和緩沖作用，最好將滴眼液的滲透壓調節至等滲或偏高滲。一般滴眼液的滲透壓摩爾濃度比控制在0.9~1.1。

黏度:增加滴眼液的黏度，可延長藥液與結膜、角膜接觸的時間，從而影響藥品的療效和安全性，還可減少對眼部的刺激性。滴眼液適宜的黏度范圍在4.0~5.0cPa.s之間。

緩沖容量:定量的表示緩沖溶液緩沖能力的大小，也即單位體積緩沖溶液的pH改變1時，所需加入1元強酸或一元強堿的物質的量(單位為mo1/L)。

可見異物:滴眼液的可見異物要求略低于注射液。一般玻璃容器裝的滴眼液按往射液的可見異物檢查方法檢查;塑料容器包裝的滴眼液，應在30001x的照度下，目視應澄明，不得有金屬屑、玻璃屑、較大纖維或其他不溶性異物。可見異物是日常檢驗中發現的不合格率最多的檢驗項目，也是眼用制劑質量控制的難點。最常出現的是由于滅菌不導致藥液在儲運過程中產生肉眼可見的霉點及菌落或渾濁，也有處方不合理的因素導致產品在放置過程中逐漸析出沉淀物。

不溶性微粒:參照中國藥典2020年版四部通則0903顯微計數法檢查，限度寬于注射液，可依據參比制劑制訂。

抑菌劑:大多數滴眼液為多劑量包裝，在使用過程中受到環境、保存條件、操作者等因素的影響，出現微生物污染風險。研究表明，滴眼液使用過程中發生瓶口污染率較高，而瓶內污染率較低，且瓶口感染微生物主要為革蘭陽性球菌，瓶內污染微生物主要為真菌。因此，需要添加適量、有效的抑菌劑，預防使用過程中的微生物污染，但長期應用含防腐劑的滴眼液也會對眼表造成一定程度的損傷。同時，滴眼液的抑菌效力與其中抑菌劑的含量直接相關，抑菌劑含量的降低可能會導致抑菌效力的下降，從而增加微生物污染的可能性。中國藥典2020年版四部規定“應盡量選安全風險小的抑菌劑，產品標簽應標明抑菌劑的種類和數量”。

滴出量:滴眼液局部治療作用主要是通過角膜吸收，進入房水而發揮療效;人正常結膜囊容量僅1041，一般一滴滴眼液的容積為4041，大部分藥液被淚液沖刷或者經鼻腔黏膜吸收至全身，引發不良反應。因此，滴眼液的臨床使用應參照說明書中的使用要求，同時，滴出量應與參比制劑保持一致。參比制劑的滴出量是我們選擇滴眼劑瓶的重要參考依據。